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化学药注射液

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通用名称: 依托泊苷注射液
英文名称: Etoposide Injection

请仔细阅读说明书并在医师指导下使用
警告  本品含苯甲醇!
【药品名称】
通用名称:依托泊苷注射液
英文名称:Etoposide Injection
汉语拼音:Tituobogan Zhusheye
【成   份】本品主要成份为依托泊苷。
化学名称:4’-去甲基表鬼臼毒素-9-[4,6-O-(R)-亚乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷]。
化学结构式:
  
分 子 式:C29H32O13
分 子 量:588.56
辅 料:苯甲醇、枸橼酸、聚乙二醇400、无水乙醇。
【性    状】本品为无色至淡黄色的澄明液体。
【适 应 症】本品适用于治疗下列肿瘤,
难治性睾丸肿瘤一-经合适的手术,化疗及放疗后的难治性睾丸肿瘤患者,可用本品与其他获准使用的化疗药物联合治疗。
小细胞肺癌一-注射依托泊苷联合其他获准使用的化疗药物作为小细胞肺癌患者的一线药物。
【规    格】5ml : 100mg
【用法用量】 静脉滴注。将本品需用量用氯化钠注射液稀释,浓度每毫升不超过0 . 25mg ,静脉滴注时间不少于30 分钟。
依托泊苷合并其他化疗药治疗睾丸癌患者的常用剂量为50 ~100mg /m2/日,连续5 天,或50 ~100mg /m2/日,第l , 3 , 5 天给药。
依托泊苷与其他化疗药合并用于小细胞肺癌的常用剂量是从35mg /m2/日,连续4 天,至50mg /m2/日连续5 天。
肾脏损害:在肾损害病者,可按测得的肌酐清除水平调整依托泊苷的初始剂量:

 
以后的剂量应按病者的耐受程度以及临床效果适当调整。
目前尚无当肌酐清除率低于15 ml /分钟时的用药资料,但这些病人需要进一步降低剂量。化疗疗程之间应相隔3 ~ 4 周,需等病者从毒性反应中恢复后继续使用。必须考虑到其他合用药物对骨髓的抑制,或者以前可能损及骨髓造血功能储备的放射治疗或其他化疗药物的影响。
给药注意事项:
象对待其他有潜在毒性化合物一样,在拿取以及制备依托泊苷溶液过程中,必须十分小心.意外接触依托泊苷可能引发皮肤反应,操作时要用手套。如果依托泊苷溶液接触皮肤或粘膜,立即用肥皂和水彻底刷洗皮肤,粘膜面则用水充分冲洗。
【不良反应】206名各种癌症病人本品单药治疗和60名小细胞肺癌患者本品与顺铂联合治疗临床试验表明本品具有较好的耐受性。最常见的临床不良反应是白细胞和中性粒细胞减少。
下表列出的不良反应发生率系本品单药临床研究,共98 名病者,第一疗程总剂量>450mg / m2 ,连续给药5 天或在第1 , 3 , 5 天用药。
本单药第一疗程总剂量>450mg / m2治疗5 天后不良反应报告总结
 
造血系统的毒性:应用本品后所发生的骨髓抑制呈剂量相关和剂量限制,白细胞计数低谷发生在治疗开始后第15 ~22 天;粒细胞计数低谷发生于治疗开始后第12 ~ 19 天,而血小板数低谷则于第10 到第15 天。骨髓通常于第21 天恢复,但也可能延迟,未见蓄积毒性的报导。在中性粒细胞减少病者有时会发生感染和发烧。
胃肠道毒性:胃肠毒性主要表现为恶心与呕吐,一般为轻至中度。大约有1 %病人需要停药。用标准的止吐疗法可能控制此种恶心和呕吐。血压变化:在临床研究中,151 名患者用本品输注治疗,输注时间自30 分钟到3 . 5 小时。63 名患者接受5 分钟推注。4 名患者发生了一次或数次血压升高,而8 位患者发生数次血压下降;这些低血压发作有可能和药物有关,也可能无关。发生血压降低的患者中一例为接受5 分钟推注治疗者。用本品治疗期间如果发生具临床意义的血压降低或升高,可采用适当的治疗措施。
过敏反应:本品治疗的病人中约有3 % ( 7 / 245 )发生过敏反应,表现为发冷,寒战,心动过速,支气管痉挛,呼吸困难,大汗,发烧,瘙痒,血压升高或血压下降,意识丧失,恶心和呕吐。2 %患者面部潮红,3 %发生皮疹。停止输注或酌情使用升压药,皮质激素,抗组胺药或血容量扩张剂等治疗常可迅速缓解。但是这些反应也可能是致死性的。亦有血压升高和/或脸部潮红的报导。终止输注后数小时血压通常可恢复正常。初次输注本品即可发生类过敏反应(见“警告”)。可出现面部/舌头肿胀,咳嗽,大汗,紫钳,喉头紧迫感,喉头痉挛,背部疼痛,和/或意识丧失。与过敏相关的呼吸暂停报导罕见。
在推荐剂量下,皮疹,荨麻疹,和/或瘙痒偶有报道。在剂量探索研究中曾报道全身性,瘙痒性,红斑性,大泡丘疹型皮疹。该皮疹与血管周围炎相关。
脱发:可逆性脱发见于44 %患者,有时发展到全秃。
其他毒性反应:以下不良反应少见报道:腹痛、味觉影响、便秘、吞咽困难、发热、一过性皮质性失明、间质性肺炎/肺纤维化、视神经炎、色素沉着、抽搐(偶尔与过敏反应相关)、Stenvens-Johnson 综合症、中毒性表皮坏死溶解,曾见一例放射性皮炎报导,肝中毒罕见。下表为取自多个不同数据库的2081 名病人依托泊昔口服或注射单药治疗的不良反应发生率。
 
【禁    忌】
1 、骨髓抑制,白细胞、血小板明显低下者禁用。
2 、心、肝、肾功能有严重障碍者禁用。
3 、孕妇禁用。
4 、凡既往对依托泊苷,磷酸依托泊苷,或本制剂中所含其他成分过敏者禁用本品。
5 、本品含苯甲醇,禁止用于儿童肌肉注射。
【注意事项】
l 、本品不宜静脉推注,静滴时速度不得过快,至少半小时,否则容易引起低血压,喉痉挛等过敏反应。
2 、不得作胸腔、腹腔和鞘内注射。
3 、本品在动物中有生殖毒性及致畸,并可经乳汁排泄,孕妇及哺乳期妇女慎用。
4 、用药期间应定期检查周围血象和肝肾功能。
5 、本品稀释后立即使用,若有沉淀产生严禁使用。
6 、本品含苯甲醇,禁止用于儿童肌肉注射。
总则:本品用于化疗时,医生必须权衡使用本药的必要性和有效性与发生不良反应的危险性之间的利弊。多数不良反应如能早期发现都是可逆的。严重副反应一旦发生,应减少剂量或停药,并根据医生的临床判断,采取相应的纠正措施。在确有必要时,方可重新使用本品,对可能发生的毒性必须高度警惕。血清蛋白低下的病人更易发生依托泊苷有关的毒性。
接受本品治疗的病者在治疗期间和治疗后,均应常常检查骨髓抑制情况。本品治疗的最明显的毒性反应是剂量限制性骨髓抑制。因此在治疗开始前以及以后的每个磷酸依托泊苷疗程之前,均应进行血小板计数,血红蛋白,白细胞计数及其白细胞分类检查.血小板计数低于50 , 000 / m m³扩或中性粒细胞绝对计数低于500 / m m³时,必须停止治疗,直到血细胞计数恢复安全范围后方可继续使用本品。本品在肝肾功能损害患者中快速灌注的毒性还没有得到很好评估。本品剂量超过175mg / m m³灌注的毒性过程还不清楚。
医生应该密切注意可能发生的过敏性反应,表现为:寒战、发烧、心动过速、支气管痉挛、呼吸困难以及低血压。小儿接受超过推荐浓度的依托泊苷输注时,类过敏反应发生率增加。输注的浓度(或速率)在类过敏反应发生过程中的作用尚未肯定。对过敏反应主要采取对症治疗。发生过敏反应时应立即停止输注本品,然后由医生决定给予升压药物,类固醇激素,抗组胺药,或血容量扩充剂。
【 孕妇及哺乳期妇女用药】
l 、孕妇禁用。
2 、哺乳期妇女慎用。哺乳期妇女:现尚不明了本品是否由人乳汁排出。但是许多药物经乳汁排泄,且本品可使哺乳婴儿发生严重副反应,因此,应权衡药物对母亲的重要性,慎重决定应停止哺乳或者停药。
【 儿童用药】 本品含苯甲醇,禁止用于儿童肌肉注射。
尚未明确儿童使用本品的安全性和有效性,但已有儿童对依托泊苷过敏的报导。
【 老年用药】 见【用法用量】项的详细描述。
【 药物相互作用】
1 、由于本品有明显骨髓抑制作用,与其他抗肿瘤药物联合应用时应注意。
2 、本品可抑制机体免疫防御机制,使疫苗接种不能激发人体抗体产生。
3 、化疗结束后3 个月内,不宜接种病毒疫苗。
4 、本品与血浆蛋白结合率高,因此,与其他血浆蛋白结合的药物合用可影响本品排泄。
5 、本品与磷酸化酶抑制药物(例如盐酸左旋咪哇)同用时应谨慎。与大剂量环抱菌素(血中药物浓度超过2000ng / mL )同时口服依托泊苷,依托泊苷总清除率可下降38 % ,使人体受依托泊苷的作用增加80 %。
【药物过量】 目前尚无用于人体依托泊苷过量的抗毒剂,小鼠单次快速静脉注射依托泊昔120mg / kg (以mg / m2 ,约为人体体重的7倍)或更高剂量具有致死性,小鼠死亡伴随神经毒性症状。
【药理毒理】依托泊苷能使鸟类成纤维母细胞在分裂中期停顿。但是,其主要作用于哺乳动物细胞周期的G2 期,不同的浓度下,依托泊苷对细胞分裂的作用不同,高浓度(每毫升>10 微克)依托泊苷使进入有丝分裂期的细胞溶解,而低浓度(每毫升0 . 3 ~10 微克)时则抑制细胞进入有丝分裂的前期。依托泊苷不影响微管结构。依托泊苷的重要大分子作用似乎是作用子DNA 拓扑异构酶Ⅱ 或形成自由基从而造成DNA 链断裂。
本品对人体具有潜在的致癌作用。但单用依托泊苷或合并应用其他抗癌药物的病人中伴或不伴前期症状的急性白血病的报导罕见。发生白血病或白血病前期症候群的危险程度并不清楚。本品没有在实验室动物身上做过致癌试验。而Ames 试验显示依托泊苷具致突变性,因而本品在体内具潜在的致突变性。
【药代动力学】 静脉注射依托泊苷后,其依托泊苷的体内过程呈一双相形式,其分布半衰期约为1 . 5 小时,终末消除半衰期为4 ~11 小时,机体总清除率为33~48mL / min / m2或者16~36mL / min /m2剂量之间,与剂量无关,在同样的剂量范围内,AUC 和Cmax 随剂量线性增加,每日给予100 mg /m2连续4 到5 天,未见依托泊苷在血浆中蓄积,静脉给药,依托泊苷的Cmax 和AUC 具有显著的个体内以及个体间的差异。依托泊苷稳态平均分布容积18 ~ 29L 或者7 ~17L /m2。依托泊苷难以进入脑脊液。尽管在脑脊液及脑肿瘤中可测到依托泊苷,但低于脑外肿瘤和血浆中的浓度。依托泊苷在正常肺组织的浓度要高于肺部肿瘤转移灶中的浓度,但子宫肌正常组织和原发肿瘤中的浓度却十分相似。在试管内,依托泊苷与人血浆蛋白具有高度的结合力(97 % )。在小儿中发现依托泊苷肾清除率和血浆白蛋白水平之间呈反向关系。关于其他治疗药物对碳14 标记的依托泊苷与人体血清蛋白结合影响的试管试验发现只有保泰松(phenylbutazone ) ,水杨酸钠以及阿司匹林等能在体内达到的血药浓度下,置换依托泊苷的蛋白结合。
在癌症患者以及正常志愿受试者中,依托泊苷蛋白结合率直接和血清白蛋白相关。在一些癌症患者中观察到未结合依托泊苷比例显著与胆红素有关。现有数据表明在血清白蛋白水平和游离型依托泊苷间具显著负相关.(参见“注意事项”) .静脉给予3H 依托泊苷(72 ~290mg /m2), 尿液中平均放射回收率为给予量的42 ~67 % ,而粪便中回收率则为16 %。在尿液中依托泊苷原形约低于静脉注入量的50 % , 24 小时内的平均回收率为83 . 5 %。在小儿中,24 小时约有55 %的依托泊苷给予量随尿液排出。在80 ~160mg /m2剂量范围内,平均依托泊苷肾清除率为710mL / min / m2 或为机体总清除率的35 %。可见,依托泊苷经两条途径清除:一是肾脏途径,另一是肾外途径代谢和胆汁排泄。在儿童中,肾病对血浆依托泊苷清除率的影响尚不清楚。胆汁排泄可能是依托泊苷消除的次要途径。在胆汁中依托泊苷仅为其静脉注入量的6 %。代谢是依托泊苷非肾清除的主要途径。成人及小儿尿中依托泊苷的主要代谢产物是内酯环打开所形成的羟酸(4 ’去甲基差向鬼臼毒素一9 一[4 , 60 一(R )乙叉双香豆素一β 一D-吡喃葡萄糖苷]),并存在于人血浆中,可能是反式异构体。人尿中还可见依托泊苷的葡萄糖酸及硫酸结合物,约为给入量的5 ~ 22 %。另外,通过CYP4503A4 同功酶途径发生二甲氧酚环的氧位去甲基化也形成相应的儿茶酚。
成人的依托泊昔总清除率与肌酐清除率,血清白蛋白浓度以及非肾清除相关。肾功能损害的病人使用依托泊苷,总清除率下降,AUC 上升,稳态分布容积减少(见“注意事项”)。采用顺铂疗法往往伴有总清除率下降。在小儿中,血清SGPT 水平升高表示药物总清除率减少。早先用过顺铂治疗的儿童,可有依托泊苷的总清除率下降。尽管不同的年龄和性别有某些药物代谢动力学参数微小的差别,但这些差别并无临床意义。
【贮    藏】遮光,密闭(10~30℃)保存。
【包    装】低硼硅玻璃安瓿装,2支/盒。
【有 效 期】24个月
【执行标准】《中国药典》2010年版二部
【批准文号】国药准字H20045483
【生产企业】
企业名称:四川升和药业股份有限公司
生产地址:成都市温江区成都海峡两岸科技产业园区科林路西段
邮政编码:611130
电话号码:(028)85188594  (028)85170602
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